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液態(tài)活檢作為體外診斷的一個分支，以其非侵入式的血液檢測技術(shù)即能監(jiān)測腫瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放到血液的循環(huán)腫瘤細胞(CTC)、循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)碎片和外泌體（Exosome），是檢測腫瘤、輔助**的突破性技術(shù)。在早期人們對于液態(tài)活檢的重視程度不夠，并沒有發(fā)現(xiàn)其潛在的應(yīng)用價值，所以從循環(huán)腫瘤細胞概念提出后的幾十年該領(lǐng)域進展緩慢，但隨著對其研究的深入人們逐漸認識到其巨大的應(yīng)用價值，在這個階段關(guān)于液態(tài)活檢的研究呈現(xiàn)出爆炸性增長的趨勢（圖1），而且各大生物公司也對該領(lǐng)域表現(xiàn)出了巨大的興趣，對其開發(fā)力度也隨之不斷加大，目前已逐步進入臨床。

液態(tài)活檢技術(shù)主要包括CTC、ctDNA和Exosome。CTC是由實體瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放的，進入外周血循環(huán)的腫瘤細胞，側(cè)重于細胞病理診斷，適用于效果監(jiān)測；ctDNA是腫瘤細胞釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)中的DNA片段，側(cè)重腫瘤基因?qū)用?，其主要反映的是腫瘤的基因突變信息，更適用于靶向****；而Exosome來源廣泛，**細胞、樹突狀細胞、肥大細胞及上皮細胞、腫瘤細胞等都可以分泌外泌體，其內(nèi)含物包含過度表達的特異性的蛋白標志物，還含有大量的miRNA、cirRNA和DNA片段等，包含的生物信息非常豐富，但目前研究還不夠深入，在臨床上的應(yīng)用還有待發(fā)掘。相比較于傳統(tǒng)的腫瘤診斷手段，液態(tài)活檢的優(yōu)勢在于能解決精準醫(yī)療的痛點，通過非侵入性取樣降低活檢危害，而且可以有效延長患者生存期，具有較高的性價比。

自液態(tài)活檢問世以來，圍繞其開發(fā)出了各種各樣的新技術(shù)以促使其能盡早在臨床上應(yīng)用，尤其是關(guān)于CTC富集和分析技術(shù)，已先后出現(xiàn)膜過濾法、**磁珠陽性/陰性富集法、微流控法、**熒光染色、RT-PCR等，這些技術(shù)的不斷革新提高了從海量血細胞中獲取CTC的準確度和對后續(xù)分析提供了支持，也使該項技術(shù)的臨床應(yīng)用成為可能。但是我們也應(yīng)看到雖然有各種各樣的新技術(shù)涌現(xiàn)，但每一種技術(shù)手段都有其局限性，對此，我們進行了歸納總結(jié)（如圖2）。

圖2 CTC富集分析技術(shù)比較

從總結(jié)圖中可以看出現(xiàn)行的CTC分離、分析方法中主要可以劃分為依據(jù)抗原抗體特異性識別和細胞物理特性差異兩大類，對于腫瘤細胞特異性抗原的篩選又可分為EpCAM和CK抗原，而物理特性差異又分為密度差異、腫瘤細胞體積差異、變形性差異等。根據(jù)上述的分離原理一些生物公司分別推出了自己的產(chǎn)品，匯總?cè)缦拢▓D3），其中尤其以CTC的產(chǎn)品占據(jù)*大比重，這也印證了CTC的產(chǎn)業(yè)化相較于ctDNA和Exosome走得更快，引起的關(guān)注度更高。目前，液態(tài)活檢在歐美地區(qū)發(fā)展速度很快，他們占據(jù)著該領(lǐng)域的龍頭地位，掌握著*前沿的科技技術(shù)，其中強生公司的cell search已經(jīng)獲得FDA批準上市銷售，isoFlux利用其的陽性富集方法開發(fā)出全新、高靈敏性的儀器也有意進入中國內(nèi)地市場。雖然我國液態(tài)活檢起步較晚，與西方存在一定差距，但是也有諸如萊爾生物公司，格諾思博生物公司和廣州益善生物公司開發(fā)出了相應(yīng)的產(chǎn)品，除此之外，國內(nèi)的一些其他實力廠家看到液態(tài)活檢的廣闊前景也在積極布局，投入大量的人力、財力進行研發(fā)攻關(guān)。相信在不久的將來會有越來越多的液態(tài)活檢產(chǎn)品問世。

圖3 液態(tài)活檢產(chǎn)品分類

CTC、ctDNA和Exosome作為液態(tài)活檢“三駕馬車”， CTC的發(fā)展、開發(fā)自不必多言，那么ctDNA和Exosome又處于一個怎樣的階段呢？就目前的發(fā)展狀況來看ctDNA和Exosome的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化尚有很大的空間，無論是機理探究還是研發(fā)產(chǎn)品都較少，臨床研究也多集中在一期和二期，而CTC則已經(jīng)進入臨床階段并且積累了一定的臨床數(shù)據(jù)（范圍內(nèi)有20個四期臨床試驗），根據(jù)調(diào)研結(jié)果顯示國外目前從事ctDNA和Exosome研究的分別有16家和3家，尚沒有一款產(chǎn)品上市銷售，國內(nèi)雖然很多公司蜂擁而入但是真正擁有開發(fā)出產(chǎn)品實力的公司寥寥可數(shù)。CTC、ctDNA和Exosome本同屬于液態(tài)活檢領(lǐng)域，它們之間既有聯(lián)系又與區(qū)別，這也導致了其研發(fā)進度的快慢，我們在此一并對其優(yōu)缺點進行了總結(jié)（圖4），從中可以看到它們互有側(cè)重，未來針對其各自特點開發(fā)出對應(yīng)的產(chǎn)品共同為臨床結(jié)果的確診形成合力才是它們的發(fā)展方向。

圖4 CTC、ctDNA和Exosome的比較

液態(tài)活檢應(yīng)用廣泛，除應(yīng)用于癌癥的預測和**外，還應(yīng)用于唐氏綜合癥等先天性**、性別和親子鑒定、器官排異、以及糖尿病等。但尤以腫瘤領(lǐng)域為重點領(lǐng)域，圍繞腫瘤的篩查、診斷、療效監(jiān)測等各個方面已經(jīng)形成完整的覆蓋面（圖5），正逐漸被臨床醫(yī)生和病患所接受，我們有理由相信隨著液態(tài)活檢技術(shù)的進一步成熟，其*終走向市場、服務(wù)臨床是必然的，也是攻克腫瘤所必需的。

END